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实验用大鼠简介

实验用大鼠  
一、分类(Taxonomy )  
   Class : Mammalia  纲:哺乳动物纲  
   Order : Rodentia  目:啮齿目  
   Family:Muridae  科:鼠科  
   Genus : Rattus  属:大鼠属  
   Species : Norvegicus  种:挪威大鼠种  

 概述  
    旧世界大鼠(Old World Rats)    
     挪威种大鼠(Rattus norveaicus)-常见的实验大鼠,实验用大鼠之始祖,也就是常见之大棕色鼠,可能发源自亚洲。    
     大鼠(Rattus rattus)-常见之黑大鼠,即所称的屋顶大鼠或阁楼大鼠。    
     玻里尼西亚大鼠(Rattus exulans)-玻里尼西亚大鼠    Thamnomys srudaster-树大鼠;为Plasmodium berghei的天然宿主,可作为疟原虫研究Mastomys natalensis-具有一些特异的特征其具有多对乳头(8至12对) 为小型的大鼠;成熟时体重在40- 80克 雌鼠有发育良好之前列腺目前已知是引起拉萨热之arena病毒唯一天然的宿主   
 新世界大鼠(New world Rats)    
 棉花大鼠(cotton rats)    
  木头大鼠[wood rats (pack trade rats)(货柜大鼠)]    
  棍棒大鼠( cane rats)    
  稻米大鼠(rice rats)    
  攀爬大鼠(climbing rats)    
  沙鼠(sand rats)    
  袋鼠大鼠(kangaroo rats)   

 二、历史背景  
        大鼠可能是经由跟随人类从亚洲旅行到欧洲及美洲。几乎全世界研究所使用之所有品系皆来自美国。大鼠是第一种为研究所驯养之哺乳动物。费城威斯达(Wistar Institute)研究所是全世界最大的实验用大鼠种原库。Henry Herbert  Donaldson是第一个将实验用大鼠标准化的人。Helen Dean King为第一个在1909年进行实验用大鼠近亲繁殖的人。  
 三、大鼠的优点  
    容易取得    
    遗传稳定    
    价钱便宜不贵    
     处理容易    
     聪明,适应能力强    
     生理学上已知道的部分很多    
     菌株已知    
     对其所罹患疾病相当了解    
     可作为许多疾病的动物模式   

 四、利用实验大鼠进行的研究  
     生理学(仅次于实验用狗)    
     .呼吸系统    
      肾脏    
      消化系统    
      内分泌学    
      营养    
      新陈代谢    
      神经系统    
      温度控制    
      齿科的研究    
      药物评估(3千万美元使用大鼠于抗高血压的研究)    
      可移植之肿瘤研究    
      行为和毒理学(其应用仅次于狗)   

五、遗传学:  
                          2n=42 单套染色体数=21  
                           遗传性疾病   
                            水脑症(hydrocephalus)   
                            自发遗传性癫痫抽筋(autogenic seizure)   
                            耳聋   
                            重结合膜炎(ophthalmia)   
                            视网膜变性(retinal degeneration)   
                            白内障(cataracts)   
                            侏儒症(dwarfism)   
                            牙齿异常发育(dental abnormalities)   
                            黄疸(jaundice)   
                            糖尿病(diabetes mellitus)   
                            肥胖症(obesity)   
                            高血压(hypertension)   
                            突变种(mutants)   
                            毛色突变(color mutants)   
                              毛色改变-灰色部位(agouti locus)(二个对偶基因alleles)
                              非灰色(not agouti)-全黑的
                              灰黑色(agouti melanic)-几乎是全黑的,但毛尖呈黄色且胃部细毛
                              棕色突变种-桂皮或巧克力颜色   
                              白色斑点—一个部位,四个Alleles
                              爱尔兰—胸部斑点
                              顶罩(Hooded)—头部,肩膀及背脊毛色白色斑点
                              锯齿斑(Notch)—局限在头部顶端
                              限制型(Restricted) –白色斑点,致死性同型合子(lethal homozygous)
  
                            毛发突变(hair mutants)   
                              无毛(hairless)   
                              裸露(naked)   
                              毛囊稀疏[hypotrichotic ( h )]   
                              无毛囊[atrichis ( at )]   
                              裸鼠[nude ( nude ) ]   
                              绒毛[fuzzy ( fz )] - 成年而且无毛   
                            生长突变(growth mutants)   
                              侏儒-1 dwarf-1 ( dw1 )   
                              侏儒-2 dwarf-2 ( dw2 )   
                              多脂肪的[fatty ( fa ) ] : 黑色毛皮体型巨大   
                              肥胖[obese ( cp ) corpulent]   
                              瘦小皮包骨[skinny ( sk )]   
                              小型体型[runt ( rt )]   
                              注意身体的每一个系统有为数众多的突变,以上所述仅是一些例子。  
六、商品化生产之实验用大鼠很多种大小体型及毛色 传统饲育,无特定病原性的,无菌的,未污染无外来菌的  缺少肾脏,缺少甲状腺,缺少肾上腺等等。随机交配繁殖的大鼠品系(Random bred stocks)    
威斯达(Wistar):白色毛皮,宽头长耳;尾巴通常较身体短;为费城Wistar研究所开发出来的实验用大鼠。
                               
 SD  (Sprague-Dawley):白色毛皮,头部窄尾巴较长(尾巴长度约与身长相当);易感乳房肿瘤;本品系大鼠系源自于威斯康星州麦迪逊的SPRAGUE-DAWLEY农场所生产,其比威斯达大鼠(Wistar  rat)发育成长更快。    

 Long Evans:体型比白色毛皮之大鼠品系较小,头部和身体前方有黑色毛。   
 近亲品系(Inbred strains)    
ACI-黑色大鼠,白色肚子和白色脚;脑下垂体肿瘤、睪丸肿瘤及各种不同的先天性肾脏异常等有高发生率。   

ALB(Albany)-淡棕色大鼠;非常容易调教;心理学家常使用此种品系进行实验。    
BUF(美洲水牛)-白色毛皮;天生自然发生龋齿的机率低,因而用来作为牙科研究的实验动物;此品系大鼠于老年时,期脑下垂体和肾上腺皮质等发生肿瘤的机率高;自体免疫性甲状腺炎,移植传布肿瘤等发生率高。
                               
COP(哥本哈根)-头顶棕色毛的大鼠;高发生率的自发性胸腺瘤(spontaneous  thymomas)。    
F344(费雪Fischer)-广泛使用之白毛品系;本品系的乳房肿瘤、脑下垂体肿瘤、Leydig细胞肿瘤及白血病等发生率高,是为移植性肿瘤的宿主。
                               
LEW(刘易斯)-白色毛皮;容易调教;容易受孕繁殖率高;是为肿瘤的宿主;以实验过敏性佐剂可诱发关节炎。 
SHR(自发性高血压大鼠)-由于高血压易于中风;使用于抗高血压药品的研究。   
同源异基因品系(congenic strains)   

七、解剖学和生理学  
脊椎骨式C7,T13,L6,S4,S4,Cd 27-30
 骨骼:    
 长骨的生长中心没有停止发育,而是终生继续生长发育,构造上大鼠是终生持续生长发育的。在成年大鼠的长骨骨髓,大多数是由脂肪所取代的。因此研究者不能使用较老的大鼠长骨作为取得骨髓的来源。   
 头部和颈部的腺体   
三对唾液腺    
 (1) 耳旁腺(parotid):浆液性腺体    
 (2) 颌下腺(下颌下腺)[submaxillary ( submandibular )]:混合的腺体    
 (3) 舌下腺(sublingual):黏液腺体 鼻腺(Nasal  glands)-于鼻腔靠近嘴巴的部分有一些腺体,最大的是位于口腔上颌的狭窄腺体(stenos gland)。 

 眶下腺(Orbital glands)    
(1)内眶下腺和外眶下腺(intra and extra orbital glands)    
(2)哈氏腺(Harderian gland):位于眼睛后面;分泌红?咯紫质,为眼睛周围红色结痂样沉淀物之成分,特别是在冠状病毒(coronavirus)感染所产生之紧迫。 
 附属腺体(Adnexal glands)Zymbal's腺,外耳周围的皮脂腺。    
冬眠腺(Hibernating gland)-褐色脂肪,暴露于寒冷的冬天下扮演一个主要产热的角色。   

 不具扁桃腺(No tonsil)   

  消化系统(Digestive system)   
 牙齿    
 齿式(dental formula):2 ( I 1 / 1 , C 0 / 0 , P 0 / 0 M 3 / 3 ) = 16    

  珐琅质(enamel)只呈现在门齿靠近嘴唇的这一面。此有助于维持牙齿切缘的锐利度。门齿终生不断地成长。
                                
 食道-角化上皮    
  胃-无腺体前胃是为复层鳞状上皮    
  盲肠:大    
  肝-四大叶:中央叶,右叶,左叶,与尾叶(右叶分成前小叶和后小叶,一个大的左叶,和一个小的尾叶)没有胆囊(与马一样)
                               
  杂项-囓齿类没有汗腺,他们不能喘气,而且他们对冷的适应比热好得多。    
  胰:弥漫分布遍及整个肠系膜组织,而且比小鼠更甚。   
呼吸系统(Respiratory system)    
 出生时肺脏不含肺泡及支气管。气体交换则发生在管道和小囊。约4到7天才发生结构的改变。    
 肺静脉含心肌纤维,因此难以与肺动脉区别。    
分叶:    
      左边:一叶    
      右边:(1) 颅叶 (2) 中间叶 (3) 尾叶    
      中间(腔后或横膈叶)   
      泌尿生殖系统(Urogenital systems)    
     肾-囓齿类为单一肾乳头。他们有正常的蛋白尿(proteinuria)现象(0.4-1.0mg/毫升尿)
                               
     雄性生殖系统    
    睪丸于出生后30至40天后下降至阴囊 (15-51天)    
    附属性腺(accessory sex glands):    
   输精管腺(glands of ductus deferens    
    二对摄护腺(prostate glands)    
    二个储精囊(seminal vesicles)    
     凝固腺coagulating glands   

八、生殖,繁殖和新生儿学(neonatology)  
性别:    
 肛门生殖器间距离(anogenital distance)-雄性的比雌性大,睪丸由尾巴凸出    
 脑下垂体和肾上腺:雌性的远大于雄性    

 肾脏鲍氏囊上皮(epithelium of Bowman's capsule in kidney):
 雄性:立方上皮(cuboidal)
  雌性:鳞状上皮(squamous)   
  性成熟发春期(puberty):雄性及雌性皆为50至60日    
   繁殖期(breeding age):传统上一般在100至120日龄交配    
   生育力(fertility):最大生育力约在100至300日龄    
  怀孕期:交配至分娩平均22-23日    
   分娩期(duration of parturition):一个半钟头(从1-4个钟头的范围间)    
   停经期:450-540日龄    
    新生儿学(neonatology)    
    出生体重约5公克    
    眼睛和耳朵紧闭    
     无毛    
    体璧透明    
  比初生小鼠大五倍   
乳腺(mammary gland):四到六对乳房(通常为六对),位于胸部和腹股沟部。乳房组织伸展至大鼠的背部,但不像小鼠般伸展得远。因此,大部份的大鼠乳房肿瘤是位于腹部。
                             
子宫(uterus):双子宫,或有双角,每个子宫皆连接到子宫颈(cervix)。   

 九、衰老老化损伤(Aging lesions)  
  慢性肾病(chronic renal disease):淀粉样变性病(amyloidosis)    
  心肌变性与纤维化变性(myocardial degeneration and fibrosis)    
 神经根神经病变(radiculoneuropathy)[脊神经根变性( spinal nerve root degeneration )]    
  骨骼肌变性与萎缩症(skeletal muscle degeneration and atrophy)   

结节性动脉外层炎(polyarteritis nodosa)    
视网膜变性(retinal degeneration)   

十、动物房舍(Housing)  
温度:18 -26℃     
湿度:40-70%    

光照:每天12-14个钟头    
笼饲(caging)    

直接接触垫料之鞋盒式饲育盒    
金属缆线底部之饲育盒(suspended wire-bottom cage)    
每300公克成年大鼠的饲育空间至少要有258平方公分    
饲育笼高度至少应有 18公分 
大鼠比小鼠强壮,他们能够撑开不牢靠的金属缆线饲育笼而逃窜   
参考实验动物饲养管理指南   

十一、饲料  
饲料和给水采取任意采食(ad libitum)方式。    
 粒状(丸状)商品化囓齿类饲料;这些饲料调配成需用力嚼咬的硬度。此有助于维护门齿,在囓齿类由于门牙不断地生长发育,必须以足够硬度的饲料帮助囓齿类磨牙。 自动给水装置。   

十二、动物的抓取和保定(Handling and Restraint)  

由尾巴的基底部抓取,而不是尾巴尖端。一手捉住尾巴,另外一手放在动物的背面,马上以拇指和食指往下颌骨后压制住头部。不可以紧抓大鼠胸廓避免阻碍呼吸。
                            

十三、血液采集(Blood Collection)  
            尾巴静脉(tail vein)    
           眶窦(orbital sinus)    
           于股内侧的隐静脉(saphenous vein in medial thigh)    
            心脏内穿刺术(intracardiac puncture)    
            剪尾巴(tail snip)   

十四、公共卫生之考虑  
       动物皮屑和尿液时常使人类产生过敏反应,且大鼠引起皮肤和上呼吸及下呼吸道过敏反应则颇为常见。较老的大鼠之尿液可能含有大量的血清蛋白,可能引发人类肺部严重过敏反应。
                             
     大量,拥挤的大鼠族群,空气循环不良,以及不常更换饲育盒与清洗笼架等皆可引起氨气的蓄积作用,而使得人类的过敏问题更加复杂。
                             
     由大鼠所带原或传播的人畜共通传染病包括钩端螺旋体病(leptospirosis),链球菌感染,沙氏杆菌症salmonellosis,绦虫症,韩国出血热,与大鼠鼠咬热和Haverhill热。森林恶疫[Sylvatic plague(Yersinia pestis)]是由大鼠鼠蚤所带原传播。禽恙虫(Liponyssus sylviarum)能传播圣路易脑炎病毒,和bacoti氏?直接攻击感染人类。   

十五、应用在研究  
       美国每年约使用3千5百万只鼠应用于研究和测试。使用实验大鼠进行的研究包括老化,肿瘤neoplasia,药效与毒性,含特定菌之动物gnotobiology,龋齿的研究,脂质新陈代谢,维他命之作用,行为,酒精中毒和肝脏硬化,关节炎,苯酮尿症(phenylketonuria),黄疸,果糖不耐症,高血压、胚胎学,畸胎畸形学,肾性尿崩症及传染性疾病等皆可使用大鼠进行研究。  
大鼠生理数值 以下所列数值仅为趋近值,有可能于所饲养的族群中不出现在正常值范围内。  
                           
                              Adult body weight: male   成年公鼠体重  450 -520 g   
                              Adult body weight: female   成年母鼠体重  250 -300 g   
                              Birth weight   出生体重  5 -6 g   
                              Body surface area   体表面积   50g : 130cm 2
                               130g : 250cm 2
                               200g : 325cm 2  
                              Body temperature   体温  35.9 -37.5℃   
                              Diploid number   染色体数  42  
                              Life span   寿命  2.5-3.5年  
                              Food consumption   食量   10 g / 100g /day  
                              Water Consumption   饮水量  10-12 ml/ 100g /day  
                              GI transit time   消化所需时间  12-24 小时  
                              Breeding onset: male   性成熟:公鼠  65-110天  
                              Breeding onset: female   性成熟:母鼠  65-110天  
                              Cycle length   发情周期  4-5 天  
                              Gestation period   妊娠期  21-23天  
                              Postpartum estrus   产后发情  具生育能力  
                              Litter size   每窝仔数  6-12只  
                              Weaning age   离乳所需天数  21天  
                              Breeding duration.   繁殖期间  350-440天  
                              commercial   商品化量产  7-10 窝  
                              Young production  年轻小鼠数  4-5/mo  
                              Milk composition   乳汁成份  13.0% fat
                              9.7%protein
                              3.2% lactose  
                              Respiratory rate   呼吸速率  70-115/min  
                              Tidal volume   潮气容量  0.6-2.0ml  
                              Oxygen use   耗氧量  0.68-1.10ml/g/hr  
                              Heart rate   心跳速率  250-450/min  
                              Blood volume   血容  54-70mg/kg  
                              Blood pressure   血压  84-134/60mmHg  
                              Erythrocytes   红血球数  7.0-10.0×106/mm3  
                              Hematocrit   血球容积  36-48%  
                              Hemoglobin   血红素  11.0-18.0 mg/dl  
                              Leukocytes   白血球  6-17×103/mm3  
                              ? Neutrophils   中性球  9-34%  
                              ? Lymphocytes   淋巴球  65-85%  
                              ? Eosinophils   嗜酸性球  0-6%  
                              ? Monocytes   单核球  0-5%  
                              ? Basophils   嗜碱性球  0-1.5%  
                              Platelets   血小板  500-1300×103/mm3  
                              Serum protein   血清蛋白  5.6 -7.6 g /dl  
                              Albumin   白蛋白  3.8 -4.8 g /dl  
                              Globulin   球蛋白  1.8 -3.0 g /dl  
                              Serum glucose   血糖  50-135 mg/dl  
                              Blood urea nitrogen   血尿素氮  15-21 mg/dl  
                              Creatinine   肌氨酸  0.2-0.8 mg/dl  
                              Total bilirubin   总胆红素  0.20-0.55 mg/dl  
                              Serum lipids   血脂  70-415mg/dl  
                              Phospholipids   磷脂  36-130mg/dl  
                              Triglycerides   三?油脂  26-145mg/dl  
                              Cholesterol   胆固醇  40-130 mg/dl  
                              Serum calcium   血清中含钙量  5.3-13.0mg/dl  
                              Serum phosphate  血清中磷酸量  5.3-8.3mg/dl  

                          
  利用大鼠作为人类疾病动物模式试验研究之优缺点  
                              优点  缺点  
                                 解剖:  营养学:  
                              已被广泛研究  缺少胆囊  需要矿物质  
                              体型小(饲育环境)  卵黄囊胎盘  需要维他命—维他命C、组织胺酸  
                              繁衍快速  多对乳头     
                              怀孕期/哺乳期短  没有呕吐反射  行为:   
                              生长及成熟快速  有毛  夜行性动物  
                              寿命短     食粪吃大便(corprophagy)  
                              杂食性  生理学:复产—一胎多子  同类相食  
                              可喂饲干燥饲料        
                              可多途径施药  血液学代谢:  品系变异:  
                              饲养费用低  嘌呤、尿囊素  并发感染  
                              性情温驯  临床化学  自发性肿瘤  
                              没有较好的替代动物  酵素生物转换     
                                    饲养维护:  
                                    温度  
                                    湿度  
                                    噪音  
                                    小心抓取  

                          
                        啮齿类与人类间之差异  
                          胎盘的结构与功能。   
                          生殖生理。   
                          啮齿类缺少呕吐反射及食粪。   
                          大鼠缺少胆囊,饲料中不用添加维他命C。   
                          大鼠具有替代性代谢能力,可以将嘌呤代谢之最终产物--尿酸氧化代谢成尿囊素。   
                          在大鼠之胆红素,胆固醇、肌酸及尿酸浓度相当低(大部分大鼠血清之化学组成趋近人类之血清数值)。